La UC lidera el primer ensayo que prueba el tratamiento de las despolarizaciones en expansión

May 20, 2023

Investigadores de la Universidad de Cincinnati inscribieron a los primeros cuatro pacientes en un ensayo único en su tipo que evaluará un tratamiento para la actividad cerebral anormal, a veces denominada "tsunami cerebral".

El ensayo Improving Neurotrauma by Depolarization Inhibition with Combination Therapy (INDICT) se centra en tratar el fenómeno, conocido oficialmente como despolarizaciones en expansión (SD).

Jed Hartings, PhD, investigador principal del ensayo de la UC, explicó que al igual que una batería, las células cerebrales tienen una carga almacenada o polarizada que les permite enviar señales eléctricas entre sí.

Durante SD, las células cerebrales pierden su carga, se despolarizan y no pueden enviarse señales eléctricas entre sí.

"Esto sucede en masa en un área local de tejido y luego se propaga como una ola, como ondas en un estanque, e interrumpe todos los aspectos de la función celular", dijo Hartings, profesor y vicepresidente de investigación en el Departamento de Neurocirugía en Facultad de Medicina de la UC. "A veces explico que las células cerebrales se vuelven un saco hinchado de solución salina, solo una gran bolsa de agua salada, que ya no funciona".

Jed Hartings, PhD, de la UC, investigador principal del ensayo INDICT. Foto/Julie Forbes/Universidad de Cincinnati.

Los SD pueden ocurrir de forma continua en los pacientes durante un par de días, pero también pueden continuar de forma intermitente hasta dos semanas después de una lesión cerebral grave.

"Es una gran pregunta abierta si estos pueden continuar o no durante muchas semanas o un mes, y también es una gran pregunta hasta qué punto ocurren en lesiones menos graves que no requieren cirugía", dijo Hartings. "Existe una fuerte evidencia emergente de que ocurrirían incluso en algo tan leve como una conmoción cerebral".

Hartings anotó que debido a que los SD provocan un apagado completo en las regiones cerebrales afectadas, generan una descarga eléctrica de aproximadamente 10 veces el tamaño de una convulsión típica.

"Estas SD afectan áreas tan grandes que, si fueran visibles, se podría rastrear su movimiento a simple vista mientras recorren centímetros de tejido cerebral, en lugar de milímetros o micras", dijo Hilary Pérez, PhD, gerente de investigación clínica en el Departamento de Neurocirugía.

Jed Hartings, profesor de doctorado y vicepresidente de investigación en el Departamento de Neurocirugía de la Facultad de Medicina de la UC

Hartings dijo que las SD se descubrieron por primera vez en animales en 1944, pero la investigación sobre cómo afectan los cerebros humanos comenzó alrededor de 2002.

"Creo que en los últimos cinco a 10 años hemos dado la vuelta a la esquina y nuestros resultados han demostrado que estos son muy comunes y que son perjudiciales", dijo Hartings. "Se asocian consistentemente con peores resultados para los pacientes".

La investigación se ha centrado en pacientes que han requerido cirugía porque es necesario colocar una tira de electrodos en el cerebro para monitorear las SD. Sin embargo, se estima que las MS afectan a pacientes con prácticamente todos los tipos de lesiones cerebrales agudas, incluidos diferentes tipos de accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas (TBI).

"Está en todo el espectro y hemos estado monitoreando todos esos diferentes tipos de pacientes como una comunidad de investigación internacional", dijo. "Está en el rango del 60% al 100% de todos los pacientes en estas diferentes categorías de enfermedades. Es simplemente alucinante. Este es el iceberg que se ha sumergido bajo el agua del que nunca supimos".

Actualmente no existe un estándar de atención o tratamiento para las SD, y el ensayo INDICT es el primer ensayo de fase 2 que prueba la viabilidad de tratar a pacientes con SD.

"Este es un momento bastante emocionante para nosotros aquí y en esta comunidad a nivel mundial. Realmente reiniciamos y creamos un campo de la ciencia a nivel mundial, tanto científicos básicos en el laboratorio como científicos clínicos que monitorean el cerebro", dijo Hartings. "Hay una gran comunidad de ciencia básica que ha estado tratando de comprender mejor estos eventos ahora que sabemos que tienen importancia clínica. Ahora, esta es la primera vez en esta comunidad global que tenemos un ensayo que está tratando de intervenir y tratarlos. "

Debido a la necesidad de cirugía para colocar la tira de electrodos para el seguimiento, el ensayo se centra en pacientes con TCE que requieren cirugía. Laura Ngwenya, MD, PhD, directora neuroquirúrgica del estudio, dijo que es una práctica estándar colocar estas tiras de electrodos para monitorear las convulsiones, pero ahora se usarán adicionalmente para buscar SD.

Laura Ngwenya, MD, PhD, directora neuroquirúrgica del estudio. Foto/UC Salud.

Ngwenya, Brandon Foreman, MD, director asociado de investigación de cuidados neurocríticos y experto en neuromonitorización, y sus equipos monitorearán a los pacientes mientras están en la unidad de cuidados intensivos en busca de signos de SD. El ensayo probará tres niveles diferentes de tratamientos.

Ciertos rangos de medición de la presión arterial, el azúcar en la sangre y la temperatura corporal se asocian con una mayor probabilidad de tener SD, dijo Ngwenya, por lo que el primer nivel de tratamiento se centrará en controlar esos niveles.

"Los SD pueden ocurrir si la presión arterial es demasiado baja o si el azúcar es demasiado bajo", dijo Ngwenya, profesor asociado y director de neurotrauma en el Departamento de Neurocirugía de la Facultad de Medicina de la UC. "Esencialmente, el primer nivel es solo administrar todos esos números fisiológicos y lograr que esos números estén en un buen rango".

El segundo nivel continúa manejando las mediciones fisiológicas en un rango ligeramente más alto en combinación con una dosis baja del fármaco ketamina, que ha demostrado ser capaz de detener las SD. El nivel tres implica una dosis más alta de ketamina.

"Hemos estado estudiando las SD, especialmente en la población con lesiones cerebrales traumáticas, durante los últimos 10 a 15 años, y sabemos que cuando los pacientes tienen SD tienen peores resultados", dijo Ngwenya. "Este es el primer paso para que digamos: '¿Podemos tratar las SD cuando las vemos?' Porque eventualmente queremos saber si los tratamos, tendremos mejores resultados para los pacientes".

El ensayo planea inscribir a aproximadamente 70 pacientes en total en los sitios de ensayo en la UC, la Universidad de Pensilvania y la Universidad de California en San Francisco.

"Este es el primer paso para que digamos: '¿Podemos tratar las SD cuando las vemos?' Porque eventualmente queremos saber si los tratamos, tendremos mejores resultados para los pacientes", dice Laura Ngwenya, MD, PhD. Foto/UC Salud.

Como estudio de factibilidad, Hartings dijo que el primer objetivo del ensayo es probar la practicidad del proceso de monitoreo de SD y luego responder con tratamientos en un entorno clínico del mundo real.

Brandon Foreman, MD, director asociado de investigación de cuidados neurocríticos y experto en neuromonitorización. Foto/UC Salud.

"Si bien estamos acostumbrados a monitorear a los pacientes en busca de convulsiones en la unidad de cuidados intensivos, este es realmente el primer intento a gran escala de los médicos involucrados en este estudio para monitorear la propagación de las despolarizaciones en tiempo real", dijo Foreman, profesor asociado del Departamento. de Neurología y Medicina de Rehabilitación de la Facultad de Medicina de la UC.

"Este es un flujo de información bastante novedoso que requiere un cierto grado de experiencia para leer y detectar estos eventos en tiempo real, y luego ajustar continuamente la atención en función de cuál podría ser el patrón de propagación de las despolarizaciones en ese paciente en particular", agregó Hartings. "El concepto de que podemos tratarlos en tiempo real aún no se ha probado, así que ese es el primer paso de la viabilidad".

El segundo objetivo del estudio es determinar si los tratamientos tienen un efecto para impactar positivamente la salud del cerebro y prevenir los SD.

Ngwenya dijo que el estudio INDICT también marca el primer paso para brindar tratamientos personalizados para cada paciente con una TBI.

Jed Hartings, PhD investigador principal del ensayo

"No solo estamos dando ketamina a cada paciente que tiene una lesión cerebral traumática grave. Solo estamos haciendo el tratamiento si vemos que tienen estos SD", dijo. "Así que permite un tratamiento individualizado, o el término que a veces se usa es medicina personalizada, y eso es algo por lo que nos hemos esforzado en el campo de las lesiones cerebrales traumáticas".

Hartings comenzó a estudiar SD en modelos animales poco después de obtener su doctorado y dijo que es gratificante ver el progreso que se ha logrado y se sigue logrando en el avance de la investigación en esta área.

"Es realmente una gran historia de éxito de la medicina de laboratorio a la cabecera de la cama y de colaboración entre médicos y académicos de diferentes disciplinas", dijo. "Desde los estudios iniciales en animales, hemos formado una coalición internacional de investigadores y médicos que han avanzado y desarrollado la ciencia, desde neurocirujanos hasta científicos informáticos. Ahora estamos probando una metodología clínica para ver cómo estos avances podrían tener un impacto positivo pacientes".

Imagen destacada en la parte superior de las neuronas. Crédito de la foto/iStockPhoto.

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